Gelibolu'da doğduğu sanılır. Bazı Osmanlı kaynaklarında ise Karamanlı bir Türk ailesinden geldiğini yazar. Gençliğinde korsanlık yaptı, daha sonra Gelibolu'da Osmanlı donanmasına deniz piyadesi (azap askeri) olarak girdi ve azaplar reisliğinde bulundu. Eğriboz seferinde Mahmut Paşa kumandasındaki donanmaya katıldı, adanın fethinden sonra (1470) oraya yerleşti. Adadaki korsanların reisliğini üzerine alarak Venediklilerle mücadele etti. Türkler ve Venedikliler arasında ün yarattı.

1487 yılında II. Beyazıt kendisinden yardım isteyen Granada (Gırnata) hükümdarı Hasan'a yardım için bir korsan filosuyla birlikte Kemal Reis'i gönderdi. Kemal Reis Endülüs Müslümanlarının İspanya ile yaptığı savaşta bir İspanyol filosunu bozguna uğrattıktan sonra, Malaga şehrini fethetti, yardımı sağladı ve batı Akdeniz'in ele geçirilmesinde etkili oldu.

Türk savaş gemilerine dünya denizcilik tarihinde ilk defa uzun menzilli toplar yerleştirdi. Cerbe adasında ve Cezayir'in Becaye (Bogue) limanında Türk donanması için üsler kurdu. Bu üsleri kullanarak İtalya, Fransa, orta ve batı Akdeniz adalarında korsanlık yaptı. Malta adasına yaptığı baskında ada hakiminin oğlunu esir aldı. Başarıları Kaptan-ı Derya Sinan Paşa tarafından padişaha bildirildi ve padişah tarafından mükafatlandırıldı. Kuzey Afrika kıyılarında mahalli Müslüman emirlerin işlerine karıştı.

1495 yılında padişah tarafından İstanbul'a çağırıldı. Osmanlı donanması hizmetine girdi. Bir yıl sonra Çukurova'nın Haremeyn evkafı (Mekke ve Medine'ye tahsis edilen vakıflar) gelirlerini deniz yoluyla İskenderiye'ye götürdü.

28 Temmuz 1499'da İyonya denizinde küçük Sapienza açıklarında Burak Reis'in de yardımıyla yaklaşık 200 gemilik Venedik donanmasını perişan ederek 15.yüzyılın en büyük deniz savaşını kazandı.

1500 yılında Kefalonya'yı fethetti, 1501'de 22 parçalık donanmasıyla Venediklilerle yapılan Navarin deniz savaşını kazandı. 1502 yılında Santa Maria adalarını aldı. 1503'de Rodos yakınlarında Saint Jean şövalyelerini yenerek Rodos Amiralini esir aldı. 1504'de (bazı kaynaklara göre 1507) Rodos adasına asker çıkararak kasaba ve köyleri yağmaladı. Aynı yıl padişahın emriyle Mısır'a giderek Memluk sultanı Kansu Gavri ile görüştü.

1510'da İspanya'ya ikinci bir sefer yaptı ve İspanya kıyılarını yaktı. İspanyol egemenliği altında yaşayan bir kısım Endülüs Araplarını İspanyolların zulmünden kurtarıp gemileriyle kuzey Afrika'ya taşıdı. Bu seferde yanında 35 yaşlarında bulunan yeğeni Piri Reis de vardı.

1511 yılında Adalar denizindeki savaşa giderken yolda yakalandığı bir fırtınada gemisi ile birlikte batarak boğuldu. Reisülmücahidin adı verilen Kemal Reis'in ölümü Bütün Akdeniz'de üzüntüyle karşılandı. Denizciliğinin yanı sıra Osmanlı donanmasına getirdiği en önemli yenilik uzun menzilli topları ilk defa kullanmış olmasıdır. Kemal Reis Barbaros Kardeşlerin gerçek öncüsüdür.